Миелома

Чтобы понять суть болезни, нужно разобраться, чем занимаются плазматические клетки. Они рождаются из B-лимфоцитов и представляют собой последнюю ступень их созревания. Задача у них одна – производить антитела, белки, распознающие конкретного возбудителя. Каждая клетка настроена на своего врага, поэтому в здоровом организме антител огромное разнообразие.

Миелома начинается, когда одна такая клетка выходит из-под контроля и принимается бесконечно копировать себя. Все ее потомство одинаково и производит один и тот же белок в огромных количествах. Врачи называют его моноклональным белком или парапротеином. В бланке анализа на электрофорез белков он выглядит острым пиком и обозначается как М-градиент.

Такой белок не защищает от инфекций, но забивает почечные канальцы и сгущает кровь. При этом нормальных антител становится меньше, потому что здоровые плазматические клетки вытеснены опухолевыми.

Разрастание опухолевого клона запускает несколько процессов, негативно влияющих на системы организма.

Первое – вытеснение нормального кроветворения. Костный мозг заполняется опухолевыми клетками, места для производства эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов остается мало. Отсюда анемия, склонность к инфекциям и кровоточивость.

Второе – разрушение костей. Опухолевые клетки выделяют вещества, которые подстегивают остеокласты, разрушающие костную ткань, и одновременно подавляют остеобласты, которые ее строят. Равновесие нарушается, кость истончается, а кальций из нее уходит в кровь.

Третье – работа парапротеина. Легкие цепи белка проходят через почечный фильтр и осаждаются в канальцах, закупоривая их. Одновременно избыток белка повышает вязкость крови.

Развивается все это медленно. Почти всегда миеломе предшествует состояние, которое называют моноклональной гаммапатией неясного значения. Парапротеин в крови уже есть, но органы в порядке и человек ничего не чувствует. Переход в миелому происходит примерно у одного процента таких людей в год.

Точную причину назвать невозможно. В плазматической клетке накапливаются генетические повреждения, чаще всего перестройки хромосом.

Вероятность заболеть повышают:

• пожилой возраст, большинство диагнозов приходится на людей старше шестидесяти пяти лет;
• моноклональная гаммапатия неясного значения, найденная ранее;
• случаи миеломы или родственных болезней крови у близких родственников;
• избыточный вес;
• длительный контакт с пестицидами, растворителями и продуктами нефтепереработки;
• перенесенное облучение.

Миелома чаще встречается у мужчин. Заразиться ею нельзя, по наследству она почти никогда не передается.

Плазмоклеточные опухоли образуют целый спектр состояний, от бессимптомных до тяжелых. Различаются они объемом опухолевой массы и наличием повреждения органов, а от этого напрямую зависит, лечить человека или наблюдать.

Множественная миелома

Развернутая форма болезни, требующая немедленного лечения. Опухолевые клетки заполняют костный мозг в нескольких участках скелета, и есть хотя бы один признак повреждения органов:

• повышенный кальций крови
• нарушение работы почек
• анемия
• очаги разрушения костей

Достаточно одного, чтобы начать терапию.

С 2014 года к этим четырем признакам добавили три лабораторных показателя, предвещающих скорое повреждение органов. Их обнаружение тоже служит поводом начать лечение, не дожидаясь беды.

Тлеющая миелома

Промежуточное состояние между гаммапатией и развернутой болезнью. Опухолевых клеток в костном мозге уже много и парапротеина немало, однако кости не разрушены, почки с работой справляются, анемии нет.

Такую миелому обычно не лечат. Химиотерапия отдаленных результатов не улучшает, но приносит побочные эффекты, поэтому пациента просто наблюдают, регулярно проверяя анализы. Ждать приходится долго и с тревогой, а это тяжелое испытание. Врач в это время оценивает риск перехода в активную форму. Для группы высокого риска подходы сейчас пересматривают.

Плазмоцитома

Единственная локализованная форма плазмоклеточной опухоли. Узел здесь один, растет он либо в кости, либо в мягких тканях, а костный мозг в остальных участках чист. Для лечения такой опухоли обычно хватает облучения.

Проблема в том, что у значительной части пациентов болезнь со временем переходит в множественную миелому, поэтому наблюдение продолжают долгие годы. Обнаружение сразу нескольких плазмоцитом или изменений в костном мозге переводит диагноз в множественную миелому.

Коварство миеломы в том, что своих особенных симптомов у нее нет. Жалобы неопределенные, и человек ходит с ними от терапевта к неврологу, пока кто-нибудь не назначит развернутый анализ крови.

Заподозрить болезнь позволяют:

• непроходящие боли в спине, ребрах или тазу, усиливающиеся во время движения;
• перелом от небольшой нагрузки или вовсе без нее;
• нарастающая слабость, одышка, бледность;
• частые затяжные инфекции, особенно бронхиты и пневмонии;
• жажда, тошнота, спутанность сознания;
• отеки, изменение количества мочи;
• необъяснимая потеря веса.

Средний возраст заболевших превышает шестьдесят пять лет, когда боли в спине списывают на остеохондроз, слабость на возраст, а инфекции на ослабленный иммунитет. В результате между первыми жалобами и диагнозом нередко проходит около полугода.

Кости страдают у большинства пациентов. Разрушение начинается изнутри. Опухолевые клетки выделяют вещества, активирующие остеокласты, а те растворяют костную ткань. Одновременно подавляются остеобласты, поэтому взамен утраченного ничего не строится, и в кости появляются пустоты. На рентгеновском снимке они выглядят круглыми просветлениями с четкими краями. Чаще всего страдают позвонки, ребра, кости черепа и таза, реже длинные кости конечностей.

Из-за этого перелом кости может произойти от обычного кашля или поворота в постели. Позвонки нередко проседают, отчего человек теряет несколько сантиметров роста. Сцинтиграфия скелета, которой ищут метастазы других опухолей, здесь бесполезна, поскольку она улавливает активность остеобластов, а миелома их как раз подавляет.

Осложнения складываются из двух источников – вытеснения нормального костного мозга и действия парапротеина. Часть из них развивается медленно, часть требует срочной медицинской помощи.

Анемия и нарушение кроветворения

Сниженный гемоглобин обнаруживают почти у всех заболевших, и нередко именно он становится первым тревожным симптомом. Причин несколько. Опухолевые клетки занимают место эритроцитарного ростка, почки хуже вырабатывают эритропоэтин, подстегивающий кроветворение, а хроническое воспаление тормозит использование железа. Проявляется анемия слабостью, одышкой во время обычной нагрузки, бледностью и учащенным сердцебиением, а параллельно снижается число тромбоцитов и нормальных лейкоцитов, отсюда синяки и склонность к инфекциям.

Поражение почек

Почки страдают примерно у каждого второго пациента. Главный механизм связан с легкими цепями парапротеина. Они мелкие, свободно проходят через почечный фильтр и осаждаются в канальцах, образуя плотные слепки, которые перекрывают отток мочи. Состояние называют миеломной нефропатией.

К этому добавляется повышенный кальций, обезвоживание, инфекции мочевых путей и обезболивающие, которыми пациент лечит боль в спине. Часть нарушений обратима, и раннее лечение возвращает почкам работоспособность. В любом случае человеку с миеломой нужно много пить и не принимать нестероидные противовоспалительные без разрешения врача.

Гиперкальциемия

Разрушенная кость высвобождает кальций в кровь, и его уровень повышается. Состояние опасное, поскольку кальций влияет на работу сердца, мозга и почек. Проявления обманчивы и легко списываются на другие причины – жажда, обильное мочеиспускание, тошнота, запоры, мышечная слабость, сонливость, а в тяжелых случаях спутанность сознания. Гиперкальциемия относится к неотложным состояниям и лечится в стационаре внутривенными вливаниями и препаратами, останавливающими разрушение кости.

Инфекционные осложнения

Инфекции остаются одной из главных причин гибели пациентов, особенно в первые месяцы после постановки диагноза. Нормальных антител мало, поскольку здоровые плазматические клетки вытеснены, а число полноценных лейкоцитов снижено, и лечение угнетает иммунитет еще сильнее.

Чаще всего развиваются пневмонии и инфекции мочевых путей, причем протекают они тяжелее обычного. Поэтому пациентам рекомендуют вакцинацию против гриппа и пневмококка, а иногда назначают профилактические препараты.

Размер узла измерить нельзя, поскольку узла нет, поэтому оценивают опухолевую массу в организме и агрессивность самих клеток. Стадия не определяет, лечить пациента или нет, ведь лечат всех с активной формой. Она показывает, насколько сложным будет течение. Помимо международных систем гематологи учитывают возраст, сопутствующие болезни и состояние человека. От этого зависит, выдержит ли он интенсивную терапию.

Система ISS

Международная система стадирования опирается на два показателя крови, что и сделало ее популярной:

• бета-2-микроглобулин, отражающий объем опухолевой массы
• альбумин, говорящий об общем состоянии организма

По их сочетанию пациентов делят на три стадии. Первая означает небольшой объем опухоли и сохранное состояние организма, третья – большую опухолевую массу и ослабленный организм, вторая занимает промежуточное положение.

В 2015 году систему пересмотрели, добавив еще два показателя – уровень лактатдегидрогеназы и хромосомные перестройки в опухолевых клетках, которые определяют специальным исследованием. Обновленную версию называют R-ISS. Стадий в ней тоже три, но распределяют пациентов по ним точнее.

Обследование выясняет, есть ли опухолевые плазматические клетки, вырабатывают ли они парапротеин и пострадали ли органы.

Анализы крови и мочи

Общий анализ крови показывает анемию, а еще один признак виден лаборанту под микроскопом – эритроциты слипаются столбиками из-за избытка белка. Биохимия выявляет повышенный общий белок, кальций и креатинин.

Ключевое исследование – электрофорез белков крови с иммунофиксацией. Оно находит моноклональный белок и определяет его тип.

Иногда опухолевые клетки производят не целое антитело, а только его обломки, легкие цепи. Пика на электрофорезе тогда не видно, и распознать болезнь помогает специальный анализ на свободные легкие цепи. Мочу собирают за сутки и исследуют так же. Легкие цепи, найденные в моче, называют белком Бенс-Джонса по имени врача, описавшего их еще в позапрошлом веке.

Исследование костного мозга

Подтвердить диагноз можно только исследованием костного мозга. Врач делает прокол грудины или тазовой кости под местным обезболиванием и набирает немного содержимого.

Морфолог подсчитывает долю плазматических клеток. В норме их единицы процентов, а у больного миеломой намного больше. Одновременно оценивают, как они выглядят и насколько отличаются от нормальных.

Обязательно выполняют цитогенетическое исследование, которое ищет перестройки хромосом. Эти данные входят в систему R-ISS и влияют на выбор препаратов.

КТ и МРТ

Обычный рентген долго оставался стандартом, но сегодня считается устаревшим, потому что показывает разрушение кости лишь тогда, когда утрачена треть ее вещества. Заменила рентген низкодозная компьютерная томография всего скелета, она находит очаги значительно раньше.

Магнитно-резонансная томография показывает поражение самого костного мозга еще до того, как разрушилась кость, и незаменима для позвоночника, особенно если есть подозрение на сдавление спинного мозга.

Позитронно-эмиссионную томографию применяют для оценки активности очагов и контроля результата лечения.

Полностью вылечить человека от миеломы медицина пока не способна. Цель другая – добиться глубокой ремиссии и удерживать ее как можно дольше, а если болезнь вернется, начать следующую линию терапии.

Тактику определяют возраст, сопутствующие болезни, состояние почек и генетика опухоли. От их сочетания зависит главное – сможет ли человек перенести трансплантацию собственных стволовых клеток, а от этого выстраивается вся последовательность лечения.

Лекарственная противоопухолевая терапия

Подход к лечению изменился до неузнаваемости. Двадцать лет назад выбор ограничивался несколькими препаратами (мелфалан, циклофосфамид, преднизолон). Сегодня есть целые классы средств, и схему подбирают индивидуально под конкретного человека.

Основные группы:

• ингибиторы протеасом – блокируют утилизацию отработанных белков внутри клетки, и та гибнет от их накопления;
• иммуномодулирующие препараты – одновременно подавляют опухоль и подстегивают собственный иммунитет;
• моноклональные антитела – узнают белок на поверхности плазматических клеток и метят их для уничтожения;
• глюкокортикоиды – усиливают действие остальных препаратов и сами по себе токсичны для опухолевых клеток.

Врачи комбинируют средства с разным механизмом действия, обычно три или четыре сразу, и такие схемы заметно эффективнее. Лечение идет курсами, обычно раз в три-четыре недели. Ответ отслеживают по уровню парапротеина, и снижение его говорит, что схема действует.

Мнение эксперта

Рудакова Мария Николаевна. Хирург-онколог

Для тяжелых рецидивов появились клеточные технологии, когда собственные иммунные клетки пациента перепрограммируют распознавать опухоль. Метод сложный и доступен пока не везде, но результаты у него впечатляющие.

Трансплантация стволовых клеток

Речь идет об аутологичной трансплантации, когда пересаживают собственные клетки пациента, а не донорские. Сначала несколькими курсами уменьшают объем опухоли, затем из крови собирают стволовые кроветворные клетки и замораживают. После этого вводят химиопрепарат в высокой дозе, которая уничтожает и опухоль, и костный мозг, а следом возвращают сохраненные клетки, и кроветворение восстанавливается за две-три недели.

Метод удлиняет ремиссию, но переносится тяжело, поэтому его предлагают пациентам моложе семидесяти лет без серьезных сопутствующих болезней. Излечения он не приносит, болезнь все равно возвращается. Но ремиссия после трансплантации держится заметно дольше.

Поддерживающая терапия

Эта часть лечения не менее важна, чем противоопухолевая, поскольку именно она сохраняет качество жизни.

В поддержку входит:

• препараты, укрепляющие кость и снижающие риск переломов, их вводят ежемесячно;
• обезболивание, вплоть до опиоидных анальгетиков, если боли сильные;
• облучение отдельных очагов, разрушающих кость или сдавливающих нервы;
• обильное питье и контроль работы почек, иногда диализ;
• переливание эритроцитов и препараты, стимулирующие кроветворение;
• вакцинация и профилактика инфекций;
• лечебная физкультура и ношение корсета, если поражен позвоночник.

Отдельная задача – предупреждение тромбозов, поскольку и сама болезнь, и часть препаратов повышают свертываемость крови.

Ответ на лечение оценивают по снижению парапротеина. Полная ремиссия означает, что моноклональный белок в анализе не определяется, а плазматические клетки в костном мозге вернулись к норме.

Современные методы позволяют заглянуть глубже и найти единичные опухолевые клетки среди сотен тысяч здоровых. Отсутствие такой минимальной остаточной болезни – самый благоприятный результат лечения из возможных.

Рецидив происходит почти у всех, вопрос лишь во времени. После первой линии терапии ремиссия обычно держится несколько лет, после каждой следующей она короче.

Прогноз миеломы за двадцать лет переменился разительнее, чем у большинства опухолей. В начале двухтысячных медиана выживаемости измерялась тремя-четырьмя годами, сегодня значительная часть пациентов живет более десяти лет, а некоторые намного дольше.

На исход влияют стадия по R-ISS, генетические особенности опухоли, возраст и состояние почек. Хромосомные перестройки высокого риска ухудшают прогноз, но и для этой группы появились эффективные схемы.

Наблюдение за пациентом с миеломой не заканчивается никогда, поскольку болезнь остается в организме даже в глубокой ремиссии. Но режим визитов постепенно смягчается.

Главным инструментом контроля является уровень парапротеина в крови и моче. Его проверяют каждые один-три месяца, и рост показателя сигнализирует о возврате болезни задолго до появления жалоб. Параллельно следят за общим и биохимическим анализом крови, в первую очередь за гемоглобином, кальцием и креатинином.