Дольковый рак молочной железы

Молочная железа состоит из долек, вырабатывающих молоко, и протоков, по которым оно поступает к соску. Опухоль возникает из эпителия любой из этих структур. Дольковый рак растет из клеток долек, протоковый – из выстилки протоков.

Различия между двумя формами не сводятся к месту происхождения. В основе долькового рака лежит утрата белка E-кадгерина, который в норме скрепляет эпителиальные клетки между собой. Причина – инактивация гена CDH1, которую обнаруживают более чем в 90% наблюдений. Лишившись сцепления, клетки перестают формировать пласты и продвигаются в ткани поодиночке, выстраиваясь в тонкие цепочки. Патоморфологи описывают эту картину как рост однорядными тяжами.

Отсюда вытекают клинические особенности:

• опухоль не образует четких границ и часто не пальпируется как узел;
• истинный размер образования превышает видимый на снимках;
• очаги нередко множественные и захватывают обе железы;
• метастазы поражают органы, нехарактерные для протокового рака.

Заболевание развивается под действием нескольких факторов, ведущим среди которых остается длительное влияние эстрогенов на ткань молочной железы.

Вероятность заболеть повышается, если:

• возраст превышает пятьдесят лет, а пик заболеваемости приходится на постменопаузу;
• у близких родственниц был рак молочной железы или яичников;
• выявлены герминальные мутации в генах CDH1, BRCA2, ATM или CHEK2;
• менструации начались рано, а менопауза наступила поздно;
• беременностей не было либо первые роды состоялись после тридцати пяти лет;
• заместительная гормональная терапия применялась дольше пяти лет;
• ранее диагностирована дольковая карцинома in situ или атипичная гиперплазия;
• есть избыточная масса тела в постменопаузе;
• регулярно употребляется алкоголь.

Наследственный компонент для долькового рака выражен сильнее, чем для протокового. Мутация CDH1 связана также с синдромом наследственного диффузного рака желудка, поэтому носительницам показано наблюдение не только у маммолога, но и у гастроэнтеролога.

Заболевание разделяют по способности клеток прорастать за пределы дольки. Две формы различаются не только распространенностью процесса, но и тактикой ведения пациентки.

Дольковая карцинома in situ

Дольковая карцинома in situ представляет собой скопление измененных клеток внутри дольки, не выходящее за пределы базальной мембраны. Метастазировать такое образование не способно.

Термин «карцинома» здесь вводит в заблуждение. Современные классификации рассматривают это состояние не как рак, а как маркер повышенного риска. У женщин с подтвержденной дольковой карциномой in situ вероятность развития инвазивной опухоли выше, причем в обеих молочных железах, а не только в той, где обнаружены изменения.

Выявляют состояние обычно случайно, в ходе биопсии по другому поводу, поскольку ни узла, ни характерных признаков на маммограмме оно не образует. Тактика включает регулярное наблюдение, иногда профилактическую гормональную терапию. Хирургическое удаление всей железы обсуждают только при отягощенной наследственности.

Инвазивный дольковый рак молочной железы

Инвазивная форма означает, что опухолевые клетки преодолели базальную мембрану и проникли в окружающую ткань. Именно ее подразумевают, когда говорят о дольковом раке. Рост инфильтративный, без формирования отграниченного узла. Клетки распространяются вдоль соединительнотканных перегородок и жировой клетчатки, окружая протоки концентрическими слоями. Пальпаторно это определяется как участок уплотнения без четкого контура, а иногда как незначительное изменение плотности ткани, которое женщина замечает случайно.

Помимо классического варианта, морфологи выделяют солидный, альвеолярный, тубуло-лобулярный и плеоморфный подтипы. Последний отличается более агрессивным течением и хуже отвечает на гормональную терапию.

Дольковый рак почти всегда гормонозависимый. Иммуногистохимическое исследование выявляет рецепторы эстрогенов более чем в 90% случаев, рецепторы прогестерона – в большинстве наблюдений.

Стандартный набор показателей:

• рецепторы эстрогенов и прогестерона, определяющие возможность гормональной терапии;
• HER2-статус, который для долькового рака обычно отрицательный;
• индекс Ki-67, отражающий скорость деления клеток и обычно невысокий;
• экспрессию E-кадгерина, отсутствие которой подтверждает дольковое происхождение.

Стадирование проводят по международной системе TNM:

• 0 стадия – неинвазивный процесс без прорастания базальной мембраны;
• I стадия – опухоль до двух сантиметров, лимфоузлы не поражены;
• II стадия – размер от двух до пяти сантиметров либо поражение подмышечных лимфоузлов;
• III стадия – местнораспространенный процесс с вовлечением кожи, грудной стенки или обширным поражением лимфоузлов;
• IV стадия – отдаленные метастазы.

Мнение эксперта

Давыдов Иван Михайлович. Уролог-онколог

Определение стадии осложняет инфильтративный рост, из-за которого размер опухоли на маммографии и ультразвуковом исследовании оказывается заниженным. Окончательную стадию устанавливают после операции, изучив удаленный препарат.

Классический признак рака молочной железы, плотный подвижный узел, для дольковой формы нехарактерен. Женщина чаще отмечает изменение самой структуры ткани.

Обратиться к маммологу необходимо, если появились:

• участок уплотнения без четких границ, отличающийся по плотности от окружающей ткани;
• изменение формы или размера железы, асимметрия по сравнению с противоположной;
• втяжение кожи либо участок, напоминающий лимонную корку;
• втяжение или отклонение соска, изменение его формы;
• выделения из соска, особенно кровянистые;
• увеличенные плотные лимфоузлы в подмышечной области.

Болевых ощущений на ранних стадиях обычно нет, однако их отсутствие не исключает заболевания. Изменения структуры железы требуют обследования независимо от наличия дискомфорта.

Дольковый рак отличается от протокового не только характером роста в самой железе, но и путями распространения по организму. Внутри молочной железы опухоль часто оказывается многоочаговой. Несколько узлов обнаруживают в пределах одной доли или в разных квадрантах, а поражение обеих желез встречается в несколько раз чаще, чем в случае протоковой формы. Это обстоятельство влияет на объем операции и требует обследования второй железы.

Отдаленные метастазы поражают органы, для рака молочной железы нетипичные. Помимо костей и печени, характерных для всех форм рака молочной железы, опухолевые клетки распространяются в:

• брюшину с развитием канцероматоза и асцита;
• желудок и кишечник, имитируя первичную опухоль этих органов;
• яичники и матку;
• забрюшинное пространство;
• оболочки головного мозга.

Обследование включает визуализацию опухоли, оценку распространенности и морфологическое подтверждение с определением биологических характеристик.

Маммография, УЗИ и МРТ

Маммография является базовым методом скрининга, однако для долькового рака ее чувствительность снижена. Опухоль, растущая тонкими тяжами без плотного узла, по рентгеновской плотности мало отличается от окружающей ткани. Заподозрить процесс позволяют асимметрия структуры, участок нарушенной архитектоники, втяжение ткани.

Ультразвуковое исследование дополняет маммографию и лучше визуализирует опухоль в плотной железе у молодых пациенток, хотя границы образования и здесь остаются нечеткими.

Магнитно-резонансная томография с контрастированием точнее остальных методов определяет размеры и число очагов. Ее назначают перед операцией для оценки распространенности процесса, поиска дополнительных узлов и обследования второй железы. Расхождение между размером опухоли на маммографии и на МРТ достигает нескольких сантиметров, что напрямую влияет на объем вмешательства.

Биопсия и иммуногистохимическое исследование

Диагноз устанавливают только морфологически. Материал получают трепан-биопсией под контролем ультразвука, реже вакуумной аспирационной биопсией или биопсией под контролем МРТ, если очаг виден исключительно этим методом.

План лечения формирует консилиум онколога-маммолога, химиотерапевта и радиотерапевта, который учитывает стадию, распространенность процесса в железе, рецепторный статус, возраст пациентки и сопутствующие заболевания. Лечение комбинированное, состоит из нескольких последовательных этапов.

Хирургическое лечение

Объем операции определяет распространенность опухоли:

• Органосохраняющее вмешательство с удалением сектора железы возможно с одиночным ограниченным очагом, однако для долькового рака такая ситуация складывается реже из-за многоочагового роста и нечетких границ.
• Мастэктомия выполняется в случае обширного поражения, множественных очагов либо невозможности достичь чистых краев резекции. Реконструкцию выполняют одномоментно с удалением или отсроченно.

Лучевая терапия

Облучение назначают всем пациенткам после органосохраняющей операции, поскольку оно существенно снижает частоту местных рецидивов. Курс начинают через несколько недель, после заживления тканей.

После мастэктомии лучевую терапию проводят по показаниям – крупный размер первичной опухоли, поражение лимфоузлов, прорастание в кожу или грудную стенку. Зоной облучения становится грудная стенка, дополнительно могут включаться регионарные лимфатические коллекторы.

Противоопухолевая лекарственная терапия

Гормональная терапия составляет основу лекарственного лечения. Пациенткам в пременопаузе назначают тамоксифен, в постменопаузе – ингибиторы ароматазы. Длительность приема от пяти до десяти лет, поскольку риск позднего рецидива сохраняется годами.

Химиотерапию применяют более сдержанно, чем в случае протокового рака. Показаниями служат поражение лимфоузлов, крупный размер опухоли, высокий индекс Ki-67, плеоморфный вариант строения. Для уточнения показаний используют многогенные тесты, оценивающие вероятность рецидива.

Таргетную терапию назначают редко, поскольку HER2-положительные дольковые опухоли встречаются нечасто.

Дольковый рак отличается поздним возвратом заболевания. Если для большинства опухолей основной риск приходится на первые два-три года, то здесь рецидивы регистрируют через пять, десять и более лет после лечения.

Различают несколько вариантов рецидива:

• местный рецидив в зоне операции или в оставшейся ткани железы;
• регионарный с поражением подмышечных и надключичных лимфоузлов;
• отдаленный с появлением очагов в костях, печени, брюшине, органах пищеварения;
• новая опухоль в противоположной железе.

Вероятность рецидива повышают крупный размер первичной опухоли, поражение лимфоузлов, плеоморфный вариант строения, прерывание гормональной терапии. Прием препаратов в течение всего назначенного срока остается главным способом снизить риск.

На исход влияют следующие обстоятельства:

• размер опухоли и число пораженных лимфоузлов;
• сохранность рецепторов гормонов, определяющая ответ на эндокринную терапию;
• индекс Ki-67 и морфологический вариант опухоли;
• радикальность операции и чистота краев резекции;
• соблюдение режима гормональной терапии.

Наблюдение за пациентками с дольковым раком продолжается дольше, чем в случае большинства других опухолей, что связано с риском позднего возврата заболевания.

Программа контроля включает:

• осмотр онколога-маммолога каждые три-шесть месяцев в первые годы, далее ежегодно;
• маммографию обеих молочных желез не реже одного раза в год;
• ультразвуковое исследование желез и регионарных лимфоузлов;
• магнитно-резонансную томографию по показаниям, чаще у пациенток с наследственными мутациями;
• контроль переносимости гормональной терапии, включая денситометрию на фоне приема ингибиторов ароматазы.

Обследованию подлежат обе молочные железы, включая оперированную сторону и сохраненную ткань. Особого внимания заслуживают жалобы со стороны органов пищеварения и брюшной полости, поскольку метастазы долькового рака нередко проявляются именно так.