Инвазивный рак молочной железы

Изнутри протоки и дольки выстланы эпителием, под ним лежит слой миоэпителиальных клеток и базальная мембрана, отделяющая эпителий от жировой и соединительной ткани с сосудами. Опухоль начинается именно с эпителия. Пока измененные клетки размножаются внутри протока, речь идет о карциноме in situ, а разрушение мембраны переводит процесс в инвазивную стадию. Клетки проникают в строму, встречают капилляры и лимфатические сосуды, и часть их уносится током лимфы в подмышечные лимфоузлы.

Инвазия не равна метастазированию, она лишь открывает возможность распространения. Поэтому опухоль размером до сантиметра без поражения лимфоузлов остается локальным заболеванием с высокой вероятностью излечения.

Классификация ВОЗ делит инвазивные карциномы молочной железы на две неравные группы. Первая объединяет опухоли без специфических морфологических черт, вторая включает специальные типы со своим строением и поведением – дольковый, тубулярный, муцинозный, папиллярный и более редкие.

Инвазивный неспецифицированный рак молочной железы

Формулировка «инвазивный рак неспецифического типа» (NST, no special type) означает, что опухоль не обладает признаками ни одного из специальных типов. Раньше группу обозначали как инвазивный протоковый рак неуточненный, оба термина встречаются в документах до сих пор. На долю NST приходится от 70 до 80% инвазивных карцином. Неполным исследованием или неопределенным диагнозом она не является, а прогноз здесь определяет не гистология, а степень злокачественности, размер узла, состояние лимфоузлов и биологические маркеры.

Инвазивный протоковый и дольковый рак

Термин «инвазивный протоковый рак» исторически указывал на происхождение опухоли из протоков, «дольковый» соответственно из долек. Современная морфология от такой логики отошла, поскольку обе формы развиваются из терминальной протоково-дольковой единицы и различаются строением.

• Протоковый вариант, ныне обозначаемый как NST, растет плотным узлом с относительно четкими границами и хорошо виден на маммографии.
• Дольковый рак составляет от 5 до 15% инвазивных опухолей, клетки его выстраиваются цепочками между волокнами стромы и узла не образуют, поэтому такая опухоль долго не прощупывается и на снимках выглядит размыто.

Степень злокачественности отражает, насколько опухолевые клетки утратили сходство с нормальным эпителием железы. Оценку проводят по ноттингемской схеме, суммируя баллы по трем признакам – доле железистых структур, выраженности изменений ядер и числу делящихся клеток.

Каждый получает от одного до трех баллов, сумма попадает в диапазон от трех до девяти:

• G1 (три-пять баллов) сохраняет железистое строение, ядра мало отличаются от нормальных. Такая опухоль медленно растет и редко метастазирует.
• инвазивный рак молочной железы G2 (шесть-семь баллов) занимает промежуточное положение, встречается чаще прочих градаций и объединяет опухоли самого разного поведения, поэтому решения здесь особенно сильно опираются на биологические маркеры.
• G3 (восемь-девять баллов) означает утрату железистой структуры, резкий полиморфизм ядер и высокую митотическую активность. Такая опухоль быстро растет и раньше поражает лимфоузлы, зато оказывается чувствительнее к химиотерапии.

Степень злокачественности часто путают со стадией, хотя показатели независимы. Стадия описывает распространенность процесса, а G характеризует агрессивность клеток, поэтому небольшая опухоль первой стадии вполне может оказаться G3.

Гистология отвечает на вопрос, как опухоль устроена, а иммуногистохимия показывает, чем ее лечить. В обязательный набор входят следующие показатели:

• рецепторы эстрогена (ER) – зависимость опухоли от эстрогенов и возможность гормонотерапии;
• рецепторы прогестерона (PR) – дополнительный маркер гормональной чувствительности;
• HER2 – рецептор фактора роста, избыток которого ускоряет деление клеток и служит мишенью таргетной терапии;
• Ki-67 – белок делящихся клеток, его уровень отражает скорость роста опухоли.

Сочетание показателей вместе со степенью злокачественности определяет молекулярно-биологический подтип, а он в свою очередь определяет состав лекарственного лечения.

Назвать конкретную причину болезни у конкретной пациентки невозможно. Известны лишь факторы риска, и большинство связано с длительностью гормонального влияния на ткань железы. Наследственные формы составляют примерно 5-10% случаев.

Вероятность заболеть повышают:

• возраст старше пятидесяти лет, поскольку большинство случаев выявляют после менопаузы;
• мутации генов BRCA1 и BRCA2, многократно увеличивающие риск;
• рак молочной железы у матери, сестры или дочери;
• раннее начало менструаций и поздняя менопауза, удлиняющие срок эстрогенового влияния;
• первые роды после тридцати пяти лет, отсутствие родов или грудного вскармливания;
• длительная заместительная гормональная терапия в менопаузе;
• избыточный вес после менопаузы, поскольку жировая ткань сама вырабатывает эстрогены.

Наличие даже нескольких факторов не означает, что болезнь разовьется, а их отсутствие не отменяет скрининга.

Ранние инвазивные опухоли жалоб не вызывают и обнаруживаются во время маммографии. Симптомы появляются позже, когда узел вырастает до размеров, доступных пальпации, либо вовлекает кожу, сосок или лимфоузлы.

Поводом для записи на прием к онкологу являются:

• плотное безболезненное образование, малоподвижное относительно окружающих тканей;
• изменение формы или размера одной груди;
• втяжение кожи либо участок, напоминающий лимонную корку;
• втяжение соска или изменение его положения;
• кровянистые выделения из одного протока;
• плотные увеличенные лимфоузлы в подмышечной впадине либо над ключицей.

Стадию устанавливают по системе TNM, восьмое издание которой действует с 2017 года. В ней:

• символ T описывает размер первичной опухоли
• N отражает число и расположение пораженных регионарных лимфоузлов
• M фиксирует отдаленные метастазы.

Опухоль до двух сантиметров относят к T1, от двух до пяти к T2, свыше пяти к T3. Категорию T4 присваивают независимо от размера, если новообразование проросло грудную стенку или кожу. Поражение подмышечных лимфоузлов обозначают как N1-N3, а очаги в костях, легких, печени или мозге переводят болезнь в категорию M1. Складываются из этих параметров стадии от I до IV, где первая объединяет небольшие опухоли без поражения лимфоузлов, а четвертая означает отдаленные метастазы.

Стадирование разделяют на:

• клиническое, с префиксом «c»
• патоморфологическое, с префиксом «p»

Первое опирается на осмотр и визуализацию до лечения, второе устанавливают после операции, и решения по послеоперационной терапии принимают именно по нему.

Сначала образование обнаруживают и описывают, затем получают его ткань, после чего морфолог подтверждает инвазию и определяет биологию опухоли.

Маммография, УЗИ и другие методы визуализации

Основным методом выявления онкологии груди является маммография. Снимок железы в двух проекциях показывает узлы, участки перестройки ткани и микрокальцинаты, нередко предшествующие пальпируемому образованию. Женщинам от сорока лет исследование входит в программу диспансеризации и выполняется раз в два года.

У молодых пациенток с плотной железистой тканью, когда рентгеновская картина малоинформативна, маммографию дополняет ультразвуковое исследование. УЗИ различает кисту и солидный узел, оценивает его контуры, кровоток и состояние регионарных лимфоузлов.

Магнитно-резонансную томографию с контрастированием назначают по ограниченным показаниям – дольковый рак с нечеткими границами, подозрение на многоочаговый рост, скрининг носительниц мутаций BRCA. Для поиска отдаленных метастазов могут назначить компьютерную томографию и сцинтиграфию костей.

Биопсия, гистология и иммуногистохимия

Диагноз устанавливают только по ткани опухоли, ни визуализация, ни онкомаркеры биопсию заменить не могут. Стандартом в данном случае является трепанобиопсия толстой иглой под ультразвуковым либо рентгеновским контролем. Врач получает несколько столбиков ткани, сохраняющих строение опухоли, для гистологии и иммуногистохимического исследования. Тонкоигольная биопсия позволяет получить только клетки без структуры, поэтому ее применяют для оценки лимфоузлов.

Патоморфолог изучает ткань под микроскопом, подтверждает инвазию и определяет тип опухоли и степень злокачественности. Затем ту же ткань проверяют на рецепторы эстрогена и прогестерона, HER2 и Ki-67. Спорный результат по HER2 перепроверяют более точным методом. Если на наследственную форму указывают возраст, семейная история или тройной негативный подтип, назначают анализ крови на мутации BRCA1 и BRCA2.

План определяют на консилиуме, где хирург, химиотерапевт и радиотерапевт сопоставляют стадию, гистологический тип, степень злокачественности, подтип и состояние лимфоузлов. Порядок этапов меняется, поскольку лекарственную терапию нередко начинают до операции.

Хирургическое лечение

Объем операции определяют размер опухоли по отношению к объему железы, число очагов и решение самой пациентки. Органосохраняющая резекция удаляет узел с окружающей тканью и обязательно дополняется облучением, а отдаленные результаты такого сочетания сопоставимы с мастэктомией. Полное удаление железы выполняют, когда опухоль большая или многоочаговая. Такую операцию обычно совмещают с одномоментной реконструкцией.

Лучевая терапия

Облучение уничтожает клетки, оставшиеся в зоне операции и путях лимфооттока. После органосохраняющей резекции его назначают практически всегда, поскольку иначе частота местного рецидива возрастает в несколько раз. После мастэктомии показаниями для облучения являются:

• крупная опухоль
• прорастание кожи
• метастазы в лимфоузлах

Лекарственная терапия

Системное лечение действует на клетки, покинувшие железу до операции. Его состав определяет биологический подтип опухоли:

• гормонотерапия составляет основу лечения рецептор-положительных опухолей, курс длится от пяти до десяти лет;
• химиотерапию подключают к тройному негативному, HER2-положительному раку и агрессивным люминальным вариантам;
• анти-HER2-препараты, прежде всего трастузумаб и пертузумаб, назначают всем пациенткам с HER2-положительной опухолью;
• ингибиторы CDK4/6 усиливают гормонотерапию у женщин с высоким риском рецидива;
• ингибиторы PARP применяют носительницам мутаций BRCA.

Мнение эксперта

Рудакова Мария Николаевна. Хирург-онколог

Предоперационная терапия уменьшает опухоль, повышает шансы на органосохраняющую операцию и заодно показывает чувствительность новообразования к препаратам.

Прогноз инвазивного рака молочной железы относится к наиболее благоприятным в онкологии. Ранние формы без отдаленных метастазов излечивают примерно у 70-80% пациенток.

Больше всего на исход влияют размер опухоли и число пораженных лимфоузлов. Степень злокачественности и биологический подтип показывают, насколько вероятно появление метастазов в других органах. Гормонозависимые опухоли способны вернуться через десять и более лет, тогда как тройной негативный рак чаще рецидивирует в первые три года. Если после предоперационной химиотерапии в удаленной ткани не находят живых опухолевых клеток, прогноз заметно улучшается.

Четвертая стадия неизлечима, но современная терапия переводит ее в разряд хронических болезней, и пациентки с гормонозависимым метастатическим раком живут годами.

Осмотр у онколога нужен каждые три-шесть месяцев первые два года, затем раз в полгода до пяти лет, после чего один раз в год. Раз в год обязательно делают маммографию сохраненной либо второй железы. Если появились уплотнение в области рубца или второй железы, увеличенные лимфоузлы либо стойкие боли в костях, нужно безотлагательно записаться на внеплановый прием к врачу.