Лимфома

Лимфатическая система пронизывает весь организм. Она включает лимфоузлы, селезенку, вилочковую железу, скопления лимфоидной ткани в кишечнике и сеть сосудов, по которым течет лимфа. Главные клетки этой системы – лимфоциты. Они находят в организме бактерии, вирусы и собственные измененные клетки и запускают их уничтожение.

Лимфома начинается, когда лимфоцит выходит из-под контроля и начинает бесконечно делиться. Опухолевые клетки накапливаются прежде всего там, где живут в норме, то есть в лимфоузлах, и узел увеличивается.

От лейкоза лимфому отличает место старта. Лейкоз зарождается в костном мозге, и опухолевые клетки сразу выходят в кровь, тогда как лимфома растет в лимфоидной ткани и образует видимые узлы. Граница условна, поскольку продвинутая лимфома способна поражать костный мозг.

Называть лимфому раком некорректно. Рак развивается из эпителия, а лимфома из лимфоцитов, и это принципиально разные группы опухолей, хотя в обиходе термин прижился.

Лимфоцит проходит длинный путь созревания, многократно перестраивая собственные гены, чтобы научиться распознавать чужеродные белки. Такая перестройка полезна, но повышает вероятность ошибки.

Если ошибка затрагивает гены, управляющие делением и гибелью клеток, лимфоцит перестает подчиняться сигналам остановки. Он копирует себя, клонируя одинаковые клетки. Скопление клонов в лимфоузле увеличивает его размер, и появляется первое видимое проявление болезни.

Дальше опухолевые клетки распространяются по лимфатическим сосудам, захватывая соседние группы узлов. Агрессивные формы делают это за недели, медленные растягивают процесс на годы. С током крови клетки достигают селезенки, печени, костного мозга и могут образовать очаги вне лимфатической системы, включая желудок, кожу, легкие и головной мозг.

Конкретную причину у отдельного пациента установить обычно невозможно. Известны лишь состояния, повышающие вероятность болезни, и большинство из них связано с длительной перегрузкой или ослаблением иммунной системы.

Риск увеличивают:

• врожденные и приобретенные иммунодефициты, включая ВИЧ-инфекцию;
• прием препаратов, подавляющих иммунитет, после трансплантации органов;
• аутоиммунные болезни, прежде всего ревматоидный артрит и синдром Шегрена;
• вирус Эпштейна-Барр, связанный с рядом вариантов лимфом;
• инфекция Helicobacter pylori, вызывающая лимфому желудка;
• вирусы гепатита C и Т-лимфотропный вирус человека;
• возраст, поскольку большинство неходжкинских лимфом выявляют после пятидесяти лет;
• перенесенная химиотерапия или лучевая терапия по поводу другой опухоли.

Ни один из факторов болезнь не предопределяет, и у многих пациентов не находят ни одного. Наследуется лимфома крайне редко, хотя случаи в семье слегка повышают риск.

Классификация Всемирной организации здравоохранения насчитывает более сотни вариантов, но практическое деление начинается с двух больших групп.

Лимфома Ходжкина

Название болезнь получила по фамилии английского врача Томаса Ходжкина, описавшего ее еще в 1832 году. В старых медицинских документах еще встречается прежнее название, лимфогранулематоз. На эту форму приходится примерно десятая часть всех лимфом.

Отличает ее особая клетка, крупная, с несколькими ядрами, которую называют клеткой Березовского-Штернберга-Рид. Именно ее обнаружение подтверждает диагноз. Болезнь имеет два возрастных пика, первый приходится на молодых людей от двадцати до тридцати лет, второй на пожилых. Поражение обычно начинается с лимфоузлов шеи или средостения и распространяется последовательно, от одной группы к соседней, а такая предсказуемость облегчает планирование лечения.

Главная особенность состоит в высокой излечимости. Даже распространенные стадии поддаются терапии. Большинство пациентов полностью выздоравливает.

Неходжкинские лимфомы

Под этим названием объединяют все остальные лимфомы, около девяноста процентов случаев. Группа крайне разнородна, и общим является только отсутствие клетки Березовского-Штернберга-Рид.

Агрессивные формы развиваются за недели, вызывают яркие симптомы и требуют немедленного лечения, зато нередко излечиваются полностью. Медленные, их называют индолентными, растут годами почти без жалоб. Но полное излечение здесь достигается реже, и болезнь протекает как хроническая с периодами обострений.

B-клеточные и T-клеточные лимфомы

Второе основание классификации – тип лимфоцита, давшего начало опухоли:

• B-клеточные лимфомы составляют подавляющее большинство, порядка восьмидесяти пяти процентов. Именно для них разработаны моноклональные антитела, распознающие белок CD20 на поверхности клеток, что заметно улучшило результаты лечения.
• T-клеточные лимфомы встречаются значительно реже, протекают агрессивнее и хуже отвечают на терапию, поскольку эффективных антител против T-лимфоцитов пока меньше. Отдельную группу составляют лимфомы кожи, годами существующие в виде пятен и бляшек.

Диффузная крупноклеточная B-клеточная и фолликулярная лимфома

Эти два варианта встречаются чаще прочих неходжкинских лимфом и служат наглядным примером разницы между агрессивной и медленной формой.

• Диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома занимает около трети всех случаев. Она растет быстро, узлы увеличиваются за недели, часто появляются лихорадка и потеря веса. При этом болезнь потенциально излечима, и стандартная терапия позволяет выздороветь значительной части пациентов.
• Фолликулярная лимфома растет медленно, годами не вызывает жалоб, и часть пациентов вообще не нуждается в немедленном лечении, им достаточно наблюдения. Полностью излечить ее сложнее, но продолжительность жизни измеряется многими годами, а современная терапия удерживает болезнь под контролем.

Основным проявлением является увеличение лимфоузлов. Отличить его от воспалительного помогает характер узла. Опухолевый плотный, безболезненный, не уменьшается после лечения инфекции и растет неделями.

Обратиться к врачу нужно, если появились:

• увеличенные безболезненные лимфоузлы на шее, в подмышках или паху;
• температура выше 38 градусов без признаков инфекции;
• обильная ночная потливость, вынуждающая менять белье;
• потеря более десятой части веса за полгода;
• упорный кожный зуд без сыпи;
• нарастающая слабость и быстрая утомляемость;
• одышка, кашель или отечность лица из-за поражения узлов средостения;
• тяжесть в левом подреберье из-за увеличенной селезенки.

Три признака из этого перечня – лихорадку, ночную потливость и потерю веса – врачи объединяют в так называемые B-симптомы. Их наличие ухудшает прогноз и обозначается буквой B в диагнозе.

Стадию устанавливают по классификации Ann Arbor в редакции Lugano, учитывающей число и расположение пораженных областей относительно диафрагмы.

Логика отличается от привычной для опухолевых образований. Размер узла на стадию не влияет, значение имеет количество вовлеченных зон и наличие очагов вне лимфатической системы. К обозначению добавляют буквы A или B в зависимости от наличия общих симптомов, а буква E означает поражение органа за пределами лимфоузлов.

1 и 2 стадии

• Первая стадия означает поражение одной группы лимфоузлов либо одного органа вне лимфатической системы.
• Вторая охватывает две и более групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, то есть только выше или только ниже нее. Обе относятся к ограниченным формам.

Мнение эксперта

Рудакова Мария Николаевна. Хирург-онколог

Лечение 1 и 2 стадии лимфомы может быть довольно быстрым. Части пациентов с лимфомой Ходжкина хватает нескольких курсов лекарственной терапии в сочетании с облучением пораженной зоны. Результаты лечения ранних стадий наилучшие, и большинство пациентов выздоравливает.

3 и 4 стадии

Третья стадия означает поражение групп узлов по обе стороны диафрагмы. Лимфатическая система едина, поэтому такое распространение не считают катастрофой, и лечение по-прежнему нацелено на полное выздоровление.

Четвертая стадия означает вовлечение внутренних органов, чаще всего костного мозга, печени или легких. Даже здесь речь не идет о безнадежности, поскольку лимфомы отвечают на лекарственную терапию значительно лучше большинства солидных опухолей, и излечение остается возможным.

Лечение распространенных стадий основывается на полном курсе лекарственной терапии, обычно шести-восьми циклах. По показаниям добавляют облучение.

Обследование решает две задачи – определить точный вариант лимфомы и оценить распространенность процесса. Первое определяет схему лечения, второе его продолжительность.

Анализы крови

Общий и биохимический анализы лимфому не выявляют и диагноз не подтверждают. Их роль вспомогательная:

• Общий анализ показывает анемию, изменения числа лейкоцитов и тромбоцитов, а также ускорение СОЭ.
• Биохимия оценивает работу печени и почек перед началом лечения, а уровень лактатдегидрогеназы косвенно отражает объем опухолевой массы и входит в прогностические шкалы.

Дополнительно исследуют кровь на ВИЧ и вирусы гепатитов, поскольку они влияют и на выбор терапии, и на риск осложнений.

Биопсия лимфоузла

Тонкоигольная пункция для диагностики лимфомы непригодна. Она извлекает отдельные клетки без сохранения структуры, а определить вариант болезни можно лишь по строению узла целиком. Поэтому выполняют эксцизионную биопсию, то есть удаляют весь лимфоузел, а если он расположен глубоко, берут крупный фрагмент под контролем томографии.

Полученную ткань изучают под микроскопом, окрашивают специальными реактивами для определения набора белков на поверхности клеток и проводят молекулярные исследования. Именно эти данные отличают один вариант лимфомы от другого. Дополнительно выполняют пункцию костного мозга, чтобы понять, вовлечен ли он.

КТ, ПЭТ-КТ и другие исследования

Компьютерная томография шеи, грудной клетки, живота и малого таза с контрастированием показывает все группы лимфоузлов, их размеры и состояние внутренних органов.

Позитронно-эмиссионная томография в сочетании с компьютерной остается основным методом для большинства лимфом. Она различает активную опухолевую ткань и рубцовые изменения, что важно и для исходного стадирования, и для оценки результата лечения. Ответ оценивают по пятибалльной шкале накопления препарата, а исследование в середине курса позволяет вовремя сменить схему.

Магнитно-резонансную томографию назначают выборочно, прежде всего для оценки головного и спинного мозга.

Хирургическое удаление лимфомы невозможно, поскольку болезнь изначально системная. Основой является лекарственная терапия, к которой добавляют облучение и, реже, трансплантацию. План лечения составляет гематолог, учитывая вариант лимфомы, стадию, возраст и сопутствующие болезни.

Лекарственная терапия

Схему подбирают по конкретному варианту болезни, и различия между ними принципиальны.

Основные направления:

• химиотерапия – комбинации препаратов, которые вводят циклами с интервалами в две-три недели;
• моноклональные антитела – средства, распознающие белки на поверхности опухолевых клеток и запускающие их уничтожение;
• таргетные препараты – блокируют конкретные молекулярные механизмы выживания клеток;
• иммунотерапия – снимает блок с собственных иммунных клеток пациента;
• клеточная терапия – модифицированные лимфоциты самого пациента, обученные распознавать опухоль.

Для индолентных лимфом без жалоб существует отдельная тактика наблюдения. Немедленное лечение здесь не улучшает отдаленных результатов, поэтому терапию откладывают до появления признаков прогрессирования.

Лучевая терапия

Облучение применяют только как дополнение к лекарственному лечению. Чаще всего его назначают на ограниченных стадиях лимфомы Ходжкина, где короткий курс терапии в сочетании с облучением исходно пораженной зоны приносит отличные результаты.

Второе применение связано с крупными опухолевыми массами, оставшимися после лекарственного лечения. Облучение используют и с паллиативной целью, снимая боль или устраняя сдавление органов.

Современные методики позволяют сузить зону облучения до исходно пораженных узлов, что заметно уменьшает отдаленные побочные эффекты.

Трансплантация кроветворных стволовых клеток

Пересадку не назначают в начале лечения. Ее рассматривают, когда лимфома вернулась после ремиссии или не ответила на стандартные курсы.

• Чаще выполняют аутологичную трансплантацию, когда используют собственные стволовые клетки пациента, заготовленные заранее. Это позволяет провести химиотерапию в высоких дозах, а затем восстановить кроветворение.
• Аллогенную пересадку от донора проводят реже, поскольку она тяжелее переносится, зато донорские клетки сами атакуют опухоль. Решение принимают, взвешивая возраст, состояние пациента и агрессивность болезни.

Полная ремиссия означает исчезновение всех очагов, подтвержденное томографией. Для большинства лимфом решающим служит отсутствие накопления препарата на ПЭТ-КТ, а не просто уменьшение узлов, поскольку остаточная рубцовая ткань надолго сохраняется.

Частичная ремиссия означает уменьшение опухоли более чем наполовину без полного исчезновения. Такой ответ требует продолжения или смены лечения.

Рецидив означает возвращение болезни после ремиссии. Для агрессивных лимфом он чаще происходит в первые два года, для индолентных возможен и через десять лет. Лечение подбирают заново, обычно другими препаратами. Повторные ремиссии достижимы, и часть больных живет с чередованием обострений и ремиссий многие годы.

Лимфома Ходжкина относится к наиболее благоприятным онкологическим болезням, и выздоровления достигают более восьмидесяти процентов пациентов, а на ранних стадиях показатель выше. Диффузная крупноклеточная лимфома излечивается примерно у двух третей больных. Индолентные формы редко излечиваются полностью, зато продолжительность жизни здесь измеряется десятилетиями. T-клеточные варианты остаются самыми тяжелыми.

Для оценки прогноза используют специальные шкалы, учитывающие возраст, стадию, уровень лактатдегидрогеназы, общее состояние и число очагов вне лимфоузлов. Решающее значение имеет ответ на первые курсы лечения, и быстрое исчезновение очагов на промежуточной томографии служит хорошим признаком.

Осмотр гематолога с анализами крови проводят каждые три месяца первые два года, затем раз в полгода до пяти лет, после чего один раз в год. Томографию выполняют по показаниям, а рутинное повторение ПЭТ-КТ без жалоб не рекомендуют, поскольку на выживаемость такой подход не влияет и сопровождается лишней лучевой нагрузкой.

Обязательного внимания требуют поздние осложнения лечения. Химиотерапия и облучение повышают риск болезней сердца, нарушений работы щитовидной железы, бесплодия и вторых опухолей, поэтому в программу наблюдения включают кардиологический контроль и гормональные исследования.