Фолликулярная лимфома

Болезнь начинается с В-лимфоцитов, клеток иммунной системы, которые созревают в центрах фолликулов лимфоузлов. Опухоль состоит из мелких центроцитов и крупных центробластов, которые собираются в округлые скопления, похожие на фолликулы, отсюда и название. Словом «рак» врачи называют опухоли из эпителия, поэтому лимфому корректнее считать злокачественным новообразованием лимфоидной ткани с иным течением и лечением.

Фолликулярную лимфому относят к индолентным, или медленно растущим, опухолям. Агрессивная лимфома увеличивается за недели, а индолентная годами сохраняет прежние размеры узлов, поэтому выраженные жалобы долго отсутствуют. Медиана возраста на момент диагноза составляет около 60 лет.

Степень, или Grade, патоморфолог определяет по числу крупных клеток в поле зрения микроскопа.

Степени фолликулярной лимфомы:

• Grade 1-2 – до 15 центробластов в поле зрения, опухоль медленно растет;
• Grade 3A – центробластов больше 15, но центроциты сохраняются, течение может быть активнее;
• Grade 3B – сплошные поля центробластов без центроцитов, опухоль ведет себя как агрессивная лимфома.

От степени зависит выбор лечения. Grade 3B лечат по программам для диффузной В-крупноклеточной лимфомы, а Grade 1-2 нередко допускает наблюдение без терапии. Существуют и редкие благоприятные варианты, например дуоденальная и педиатрическая формы.

Может ли фолликулярная лимфома трансформироваться

Иногда медленно растущая лимфома меняет характер и превращается в быстро растущую, крупноклеточную. Это называют трансформацией. Она случается у меньшинства пациентов, причем современное лечение снижает ее вероятность. Трансформированную лимфому лечат по другим, более интенсивным схемам, поэтому важно вовремя ее заметить.

Поводы прийти к гематологу раньше планового визита:

• лимфоузел, который начал заметно расти за несколько недель;
• температура, сильная потливость по ночам или похудение, которых раньше не было;
• резкое ухудшение самочувствия и слабость;
• рост в анализе крови фермента ЛДГ, который повышается, когда опухолевые клетки быстро делятся.

Подтвердить трансформацию можно только повторной биопсией. Ткань берут из самого активного очага, который находят на ПЭТ-КТ.

Почему лимфома возникла у конкретного человека, обычно сказать нельзя. Но известно, что почти у всех пациентов в опухолевых клетках находят одну и ту же генетическую мутацию. Из-за нее клетка вырабатывает слишком много белка, который защищает ее от естественной гибели. Лимфоциты, которые должны были отмереть, продолжают жить и постепенно скапливаются в лимфоузлах. Это генетическое нарушение возникает в течение жизни и по наследству не передается.

Установленные факторы риска:

• возраст – болезнь чаще выявляют после 50-60 лет;
• пол – женщины болеют несколько чаще мужчин, соотношение около 1,7 к 1;
• длительная иммуносупрессивная терапия и другие нарушения иммунитета.

Связь фолликулярной лимфомы с питанием, стрессом или образом жизни не доказана.

Нередко лимфому находят случайно на УЗИ или КТ, сделанных по другому поводу. У многих единственным признаком годами остается безболезненный лимфоузел.

Возможные проявления:

• безболезненное увеличение лимфоузла, эластичного и подвижного;
• увеличение нескольких групп узлов одновременно;
• колебания размеров узлов, которые то уменьшаются, то снова растут;
• слабость и утомляемость;
• температура выше 38 °C без признаков инфекции;
• обильные ночные поты;
• снижение веса на 10% за полгода.

Последние три признака называют В-симптомами, они указывают на активную болезнь. Поражение селезенки вызывает тяжесть в левом подреберье, поражение костного мозга ведет к анемии и частым инфекциям, а крупные узлы в животе сдавливают кишечник или мочеточники.

Какие лимфоузлы увеличиваются

Чаще замечают узлы на шее, в подмышечных впадинах и в паху, потому что их легко нащупать. Могут поражаться и внутренние узлы в средостении, вдоль аорты и в брыжейке кишечника, но их видно только на КТ или ПЭТ-КТ. По расположению узла тип лимфомы определить невозможно, такое же увеличение вызывают инфекции и другие опухоли.

Стадию устанавливают по классификации Лугано. Она учитывает число пораженных зон и их расположение относительно диафрагмы, мышцы между грудной и брюшной полостями.

Стадии по распространенности:

• I стадия – поражена одна группа лимфоузлов или один орган вне лимфатической системы;
• II стадия – две и более групп узлов по одну сторону диафрагмы;
• III стадия – узлы по обе стороны диафрагмы, иногда вместе с селезенкой;
• IV стадия – опухоль распространилась на костный мозг, печень, легкие или другие органы.

Буква A после цифры означает отсутствие В-симптомов, буква B их наличие.

Мнение эксперта

Давыдов Иван Михайлович. Уролог-онколог

Большинство пациентов узнают диагноз на III-IV стадии, и нередко IV стадию ставят из-за поражения костного мозга. Для солидных опухолей такая стадия обычно означает неблагоприятный прогноз, а для фолликулярной лимфомы распространенность отражает свойство болезни, а не запущенность. Многим пациентам с IV стадией годами достаточно наблюдения.

Этапы обследования:

• Осмотр гематолога – ощупывание лимфоузлов, печени и селезенки.
• Анализы крови – общий и биохимический с ЛДГ и бета-2-микроглобулином.
• ПЭТ-КТ или КТ шеи, груди, живота и таза – оценка всех очагов и выбор узла для биопсии.
• Биопсия лимфоузла или другого очага – получение опухолевой ткани.
• Гистологическое и иммуногистохимическое исследование – подтверждение диагноза и степени.
• Трепанобиопсия костного мозга – по показаниям, чтобы уточнить стадию.

Диагноз ставят только по опухолевой ткани, а анализы крови и УЗИ лимфоузлов лишь направляют поиск.

Биопсия и иммуногистохимия

Тонкая игла захватывает лишь горстку клеток, поэтому пункции для такой оценки недостаточно. Для диагноза лучше всего удалить один увеличенный лимфоузел целиком. Патоморфологу важно увидеть не отдельные клетки, а строение всего узла: как расположены опухолевые скопления и сколько в них крупных клеток. Именно по этому определяют степень лимфомы.

Затем срезы ткани окрашивают специальными реактивами, которые выявляют белки на поверхности клеток. У фолликулярной лимфомы этот набор белков свой, и по нему ее отличают от других лимфом и от обычного воспалительного увеличения узла.

Подход зависит от стадии, симптомов, объема опухоли, степени лимфомы и состояния пациента, универсальной схемы нет.

Когда лечение можно не начинать сразу

Если болезнь распространенная, но опухолевая масса небольшая и жалоб нет, гематолог может предложить активное наблюдение. Раннее лечение в такой ситуации не продлевает жизнь, зато добавляет побочные эффекты. Наблюдение не означает отказ от помощи, пациента осматривают раз в 3 месяца, раз в полгода делают повторные снимки.

Поводы начать лечение:

• три и более зоны с узлами от 3 см;
• любой узел или конгломерат больше 7 см;
• В-симптомы;
• значимое увеличение селезенки;
• выпот в плевральной или брюшной полости;
• снижение показателей крови из-за поражения костного мозга;
• сдавление органов опухолью.

Иммунотерапия и лекарственное лечение

Основу лекарственного лечения составляют моноклональные антитела к белку CD20 на поверхности В-лимфоцитов, ритуксимаб и обинутузумаб. Они помечают опухолевые клетки для иммунной системы. Небольшую опухолевую массу иногда лечат одним антителом, в остальных случаях его сочетают с химиотерапией. После успешного курса часто назначают поддерживающие введения ритуксимаба в течение двух лет, чтобы продлить ремиссию.

Химиотерапия

Химиотерапию добавляют к антителам, если узлов много, они крупные или болезнь вызывает жалобы. Антитела помечают опухолевые клетки, а химиопрепараты их разрушают, и вместе они действуют сильнее. Есть несколько вариантов лечения, от более щадящих до интенсивных. Гематолог подбирает вариант с учетом возраста, сопутствующих болезней и того, какое лечение пациент получал раньше. Для Grade 3B, который ведет себя как агрессивная лимфома, назначают более сильные схемы.

Лучевая терапия

Если болезнь ограничена I или II стадией, обеспечить многолетнюю ремиссию без лекарств может облучение пораженной зоны. Фолликулярная лимфома чувствительна к излучению, поэтому дозы невысокие. На распространенных стадиях облучение не является основным методом, но может уменьшить один крупный или болезненный узел.

Таргетная терапия и другие методы

Лечение рецидива и устойчивой болезни зависит от того, когда вернулась опухоль и какие препараты уже применяли.

Современные варианты:

• ритуксимаб с леналидомидом – препаратом, который усиливает противоопухолевый иммунитет;
• биспецифические антитела – связывают опухолевую клетку с Т-лимфоцитом, их назначают после двух и более линий терапии;
• CAR-T-клеточная терапия – собственные Т-лимфоциты пациента генетически настраивают на поиск опухоли;
• высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых клеток – для части пациентов с ранним рецидивом.

Если рецидив возник в первые 6 месяцев после лечения, схему полностью меняют.

Ремиссией называют состояние, когда после лечения опухоль уменьшается или перестает определяться. Полная ремиссия означает, что на ПЭТ-КТ очагов нет, частичная предполагает уменьшение более чем наполовину. Ремиссия не равна излечению, поскольку единичные опухолевые клетки могут сохраняться и через годы вызвать рецидив.

Рецидив означает возвращение болезни. Из нового очага берут повторную биопсию. Под микроскопом видно, вернулась ли прежняя медленная лимфома или она превратилась в быстро растущую крупноклеточную, а от этого зависит, какое требуется лечение.

Чтобы оценить прогноз, врачи используют шкалу FLIPI. Считать по ней просто - за каждый неблагоприятный признак добавляется один балл:

• возраст старше 60 лет;
• III или IV стадия;
• гемоглобин ниже 120 г/л;
• повышенный уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови;
• увеличенные лимфоузлы более чем в четырех областях тела.

Ноль или один балл означает низкий риск, два балла средний, три и больше высокий. Шкала помогает гематологу решить, достаточно ли наблюдения или пора начинать лечение и насколько интенсивным оно должно быть.

Можно ли полностью вылечить фолликулярную лимфому

На I-II стадии облучение многим пациентам обеспечивает многолетнюю ремиссию, и часть пациентов можно считать излеченными. На распространенных стадиях стандартное лечение обычно не уничтожает болезнь полностью, и ее ведут как хроническую. Цель в такой ситуации заключается в длительных ремиссиях с хорошим качеством жизни, и многие пациенты годами живут обычной жизнью. Поэтому ответ зависит от стадии, степени и ответа на терапию, и его обсуждают с гематологом.

По российским клиническим рекомендациям, в первый год осмотр проводят каждые 3 месяца, на второй каждые 6 месяцев, затем ежегодно, а после 5 лет раз в 2 года. Визит включает осмотр и анализы крови, КТ или ПЭТ-КТ назначают по показаниям. Если снова увеличился лимфоузел или появились температура, ночной пот или человек худеет, к гематологу нужно обратиться раньше срока.